Piero Manzoni beginnt mit 17 Jahren im Jahr 1950, zu malen. Ein Jahr später studiert er zunächst Jura an der Accademia di Brera in Mailand, das er 1954 zugunsten eines Kunst- und Philosophiestudiums in Rom, später in Mailand, vorzeitig abbricht. Manzoni nimmt ab 1953 privaten Malunterricht. Zwischen 1950 und 1954 entstehen zunächst traditionelle Landschafts- und Porträtbilder, bis Manzoni 1954 anfängt, inspiriert durch Künstler wie Burri, Fontana und Fautrier mit neuen Materialien wie Öl, Gips und Email zu experimentieren. Im Jahr 1957 schließt er sich zusammen mit Fontana der "Gruppo Nucleare" an, die jede Art von Akademismus zu bekämpfen versuchte. Fasziniert von Yves Kleins monochromen Arbeiten entstehen 1957 die ersten Achrome - farblose, gipsgrundierte und strukturierte Leinwände - die Manzonis gesamtes weiteres Werk durchziehen. Diese Reliefbilder üben einen großen Einfluss auf die Mitglieder der Gruppe "ZERO" aus, mit denen Manzoni 1959 zusammen ausstellt. Die ersten pneumatischen Skulpturen entstehen. Die Zeit ist geprägt von einer regen Kommunikation mit Künstlern wie Mavignier, Paul Wember, Arthur Kopke, der Gruppe "Enne" in Padua und mit der Gruppe "MOTUS". Marzoni beginnt 1961 lebendige Körper zu signieren, die er zusammen mit einem Zertifikat als Kunstwerk deklariert. Bis 1962 reist er nach Deutschland, Jugoslawien, Belgien und in die Niederlande. Nach seiner Rückkehr aus Holland stirbt Manzoni kurze Zeit später an einer im Jahr zuvor ausgebrochenen Krankheit in seinem Atelier in der Via Fiori Chiari.
Piero Manzonis Arbeiten sind auf zahlreichen und bedeutenden Ausstelllungen vertreten, u.a. 1968 auf der documenta 5 in Kassel sowie 1972 auf der Biennale in Venedig. Seine Werke finden Eingang in internationale Museen.